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创伤性脑损伤后认知功能障碍的研究进展
发布者:365滚球 点击: 发布时间:2021-02-05 19:19

  作者:皖南医学院(刘溪林,郑兰荣);中国人民解放军东部战区总医院(周梦良);皖南医学院弋矶山医院神经外科(江晓春)

  脑外伤主要是指创伤性脑损伤(traumaticbraininjury,TBI),包括由交通事故、高处坠落、运动、战争引起的颅脑损伤。据统计,全球每年有超过5000万人遭受TBI,是一种发生率、致残率和致死率较高的临床急症,成为威胁人类健康和生命的巨大公共问题,是全世界非老年人死亡和残疾的主要原因之一。

  TBI致伤机制复杂,创伤后神经递质释放、自由基产生、钙介导损伤、基因激活、线粒体功能障碍、炎症反应和凝血功能异常等病理生理过程可造成机体的二次损伤,常引发TBI不良结局。认知障碍、运动和感觉功能障碍以及情绪不稳定是影响TBI患者及其家庭的最常见问题。虽然生理、情感和经济负担都很大,而且可能持续很长时间,但是目前还没有一种有效的方法来减轻这些问题。因此,近年来对TBI后认知功能的研究也被人们重视,在此作一综述。

  认知功能是“通过思想、经验和感官获得知识和理解的心理行为或过程”。认知功能的病理机制涉及多种因素引起的复杂过程,包括多种细胞和分子,主要与中枢神经系统炎症反应的发生、氧化应激、自由基损伤和神经保护因子代谢紊乱有关。TBI后持续性记忆障碍和执行功能受损也较常见,主要包括计划、问题解决、时间组织、注意力、认知行为和心理行为的障碍。早前的研究表明,这种缺陷可能是因为对基本社会线索的感知受损。

  Green等报道患有TBI的人在完整语义知识存在的情况下访问特征信息能力降低,有识别沟通的障碍。视觉电生理学评估发现TBI患者在包括视觉信息处理和视觉工作记忆等多个认知领域存在处理能力异常,因此即使是轻微的缺陷也会对日常生活产生有害影响,最终可能影响其回归社会。

  TBI可分为开放性损伤和闭合性损伤,开放性损伤发生在物体刺穿颅骨并穿透硬脑膜时,而闭合性损伤是一种非穿透性损伤,更为常见。TBI后导致血管损伤和低氧,使胶质细胞活化,主要是星形胶质细胞病、炎症、细胞死亡和组织丢失。TBI之后有几种神经递质、生化介质、细胞因子和遗传变化在组织损伤的分子机制中起着重要作用。

  一些研究报告兴奋性毒性是TBI的关键病理生理成分,而其他研究则提到钙、一氧化氮和活性氧在诱导凋亡中的关键作用。最近的动物研究表明,血清标志物[如中枢神经特异性蛋白(S100-β)、神经胶质酸性蛋白(GFAP)]和神经元特异性烯醇化酶到达全身循环的一条途径是通过脑淋巴管和颈淋巴结。大脑中的小胶质细胞破坏了血脑屏障,使活性氧积累,导致脂质过氧化、蛋白质羰基化和DNA氧化。

  TBI,特别是轻度TBI被认为是“无声的流行病”,因为许多认知、运动和体感功能的急性和持久性改变对于外部观察者来说可能不是很明显。据估计,每年有5500多万人受到TBI的影响。一些患者在TBI后恢复的同时,另一些患者则正在经历慢性身体、认知和心理功能障碍。测量意识水平的GCS评分(轻度13~15分、中度9~12分、重度≤8分)是评估初始TBI严重程度的主要临床评分标准。虽然这种评分系统可以作为创伤急性期和头部严重损伤期患者生存的可靠预测指标,但并不一定反映潜在的大脑病理改变,因为其他不同的结构异常也可以产生类似的临床表现。

  神经行为症状通常与TBI的严重程度相关,其类型和持续时间各不相同,主要表现为躯体和(或)神经症状。躯体症状是指与TBI相关的身体变化,包括头痛、头晕、恶心、疲劳或嗜睡,以及睡眠模式的变化。TBI后的长期并发症包括认知缺陷和行为障碍,并且此种障碍在大多数TBI患者中被证实可持续长达3个月,其中一小部分患者症状可持续数月甚至数年。认知缺陷的特征在于注意力、记忆力和(或)执行功能的受损,并且可能导致患者变得易怒、焦虑或抑郁。其中,严重抑郁症是最常报导的行为后遗症,占中重度TBI病例的25%~40%。

  与轻度TBI相关的症状主要是功能性的,常规的神经影像学检查显示大脑没有结构异常。然而,对遭受过轻度TBI患者短期内进行研究分析可发现轴突损伤。进一步的功能磁共振分析显示,运动员在遭受急性脑震荡期后,进行工作记忆任务时前额叶背外侧的血流减少,在一些长期认知缺陷的患者中,弥散张量成像(dffusiontensorimaging,DTI)也检测到白质和轴突损伤的证据。此外,脑电图和经颅磁刺激研究发现,即使在没有明显神经心理障碍的情况下,TBI患者也可发生脑电生理的急性和长期改变。

  轻度TBI后认知功能障碍的机制研究较多,包括兴奋性毒性、细胞分裂素、活性氧(ROS)与细胞死亡等。严重TBI所合并的认知功能障碍机制复杂,不在本文的讨论范围之内。

  创伤性轴突损伤由大脑创伤的惯性力引起,导致轴突内结构和亚细胞水平的改变。初始变化是轴突的微孔等微结构损伤改变了轴突的渗透性,可观察到正常外流的蛋白质辣根过氧化物酶的流入。这些微观孔可能为体内钙离子内流提供途径,导致钙蛋白酶活化。钙蛋白酶活化可能影响轴突细胞骨架的结构改变,导致顺行和逆行运输的破坏以及邻近轴突的肿胀,最终导致继发性轴突“断裂”。

  TBI后轴突逆向转运受损的直接证据已经通过大脑Fluoro-Gold转运的研究得到证实。在某种程度上,轴突运输的破坏可能是由神经细丝(neurofilament)受压引起的,神经细丝受压是由于去磷酸化所致,这是TBI后轴突损伤的另一个主要病理特征。

  越来越多的研究表明,TBI后淀粉样蛋白(amyloidβ,Aβ)及Tau蛋白等与阿尔茨海默病(Alzheimer’sDisease,AD)发生相关的特征性蛋白在脑实质及血管沉积,脑实质的Aβ通过对神经元及星形胶质细胞的直接影响最终导致认知功能障碍,而脑血管壁沉积的Aβ可以引起脑血管淀粉样病(cerebralamyloidangiopathy,CAA),最终引起脑血管调节功能障碍或微出血,从而导致认知功能障碍。

  这是TBI后AD发生率高的可能机制。研究表明,对大脑的创伤由于神经元回路,特别是皮质-海马和丘脑皮质回路的显著损伤可能长期表现为AD、慢性创伤性脑病和癫。其他长期存在的问题包括执行功能丧失、不适当的社会行为和认知变化。但是对于什么原因导致了Aβ和Tau蛋白的升高,虽然研究很多,但是还远没有阐述清楚,将来需要通过临床及基础研究进一步揭示。

  在研究中,要单纯针对认知功能障碍进行研究并不容易,大量的文献只是将认知功能改变作为重型甚至中性TBI后测定的一个评价指标,而不是针对认知功能障碍的机制进行研究。虽然目前提示线粒体功能、炎症、氧化应激、脑内物质代谢等与TBI后认知功能都有关系,但要理清其确切机制,以提供潜在治疗靶点者较少。

  在动物研究中,各种药物及特殊方法治疗TBI后认知功能障碍的研究层出不穷,这也为将来的临床转化研究提供了实验基础,但还需要进一步更加有力的证据才有可能进入临床试验。在目前的临床治疗中,传统的神经康复措施仍然是促进TBI后认知功能恢复的主要手段。随着科技的进步,虚拟现实手段等先进的技术应用到TBI后认知功能恢复的报道开始出现,这些新技术或许可以为认知功能的恢复提供更好的效果。

  来源:刘溪林,周梦良,江晓春,郑兰荣.创伤性脑损伤后认知功能障碍的研究进展[J].创伤外科杂志,2020,22(10):791-792+797.

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